Las HORMONAS SEXUALES son HORMONAS CEREBRALES, podrían ayudar a TRATAR el CEREBRO 

El estrógeno es la Meryl Streep de las hormonas, y su versatilidad es famosa entre los científicos. Además de desempeñar un papel clave en la salud sexual y reproductiva, fortalece los huesos, mantiene la piel flexible, regula los niveles de azúcar, aumenta el flujo sanguíneo, reduce la inflamación y favorece el sistema nervioso central. 

“Nombra un órgano, y promueve la salud de ese órgano”, dijo Roberta Brinton, neurocientífica que dirige el Centro de Innovación en Ciencias Cerebrales de la Universidad de Arizona. 

Pero el reconocimiento del papel más amplio del estrógeno ha tardado en llegar. El compuesto se identificó por primera vez en 1923 y a partir de entonces se conoció como la “hormona sexual femenina”, una reputación unidimensional inherente a su propio nombre. 

“Estrógeno” viene del griego “oestrus”, literalmente un tábano conocido por azotar al ganado en un frenesí enloquecido. Científicamente, el estro ha pasado a significar el periodo de los ciclos reproductivos de algunos mamíferos en el que las hembras son fértiles y sexualmente activas. 

Las mujeres no entran en estro; menstrúan. Sin embargo, cuando los investigadores dieron nombre al estrógeno, estas eran las funciones que se le atribuían: inducir el frenesí y apoyar la salud sexual femenina. Hoy en día, el estrógeno está ganando reconocimiento por lo que puede ser su papel más importante: influir en el cerebro. 

Los neurocientíficos han aprendido que el estrógeno es vital para el desarrollo sano del cerebro, pero que también contribuye a afecciones como la esclerosis múltiple y el alzhéimer. Los cambios en los niveles de estrógeno —procedentes del ciclo menstrual o de fuentes externas— pueden exacerbar las migrañas, las convulsiones y otros síntomas neurológicos comunes. 

“Hay un gran número de enfermedades neurológicas que pueden verse afectadas por las fluctuaciones de las hormonas sexuales”, dijo Hyman Schipper, neurólogo de la Universidad McGill, quien enumeró una decena de ellas en una reciente revisión de la revista Brain Medicine. “Y muchas de las terapias que se utilizan en medicina reproductiva deberían reutilizarse para estas enfermedades neurológicas”. 

En la actualidad, la idea de que las hormonas sexuales son también hormonas cerebrales está transformando el modo en que los médicos abordan la salud y las enfermedades cerebrales, y los ayuda a orientar el tratamiento, evitar interacciones perjudiciales y desarrollar nuevas terapias basadas en hormonas. 

El estrógeno, en aumento 

En las mujeres, el estrógeno se fabrica principalmente en los ovarios, aunque también lo producen las glándulas suprarrenales y las células adiposas. En los hombres, el estrógeno se convierte a partir de la testosterona en los testículos y es crucial para la producción de esperma, la fuerza ósea, la función hepática, el metabolismo de las grasas y más. 

Pero en ambos sexos, el cerebro también fabrica su propio estrógeno, lo que subraya su importancia neurológica. “El cerebro es en parte un órgano endocrino”, dijo Lisa Mosconi, neurocientífica que dirige la Iniciativa del Cerebro Femenino en Weill Cornell Medicine. 

Es rico en receptores de estrógeno, que se activan y desactivan a lo largo de la vida. Anteriormente se creía que estos se agrupaban en torno a estructuras con funciones reproductivas específicas, como la hipófisis y el hipotálamo. En realidad, “están por todas partes”, dijo Mosconi, quien desarrolló una técnica de exploración por PET (Tomografía por Emisión de Positrones, por su sigla en inglés) para ver estos receptores en un cerebro vivo. “Ni siquiera pudimos encontrar una región que estuviera completamente vacía”, dijo. 

En el cerebro, el estrógeno puede unirse directamente a los receptores de las neuronas y otras células, desencadenando una cascada de acciones. También puede descomponerse en metabolitos, llamados Neuroesteroides, que ejercen sus propios efectos de amplio alcance. 

Algunos de estos neuroesteroides ya se han convertido en terapias propias: la Alopregnanolona, un metabolito de la progesterona es la base de un fármaco utilizado para tratar ciertos tipos de epilepsia. El mismo metabolito se encuentra en un ensayo clínico como posible terapia regenerativa para la enfermedad de Alzheimer. 

En el útero, el estrógeno de la madre ayuda a organizar los circuitos neuronales del embrión, dirige la producción de células cerebrales e influye en el crecimiento de las distintas regiones del cerebro. Durante transiciones importantes como la pubertad, el embarazo y la menopausia, el estrógeno ayuda a podar y reconfigurar el cerebro una vez más. 

Pero ahora los investigadores saben que el estrógeno da forma al cerebro en todas las etapas de la vida. Puede modular el disparo de las neuronas, reducir la inflamación, aumentar la neuroplasticidad, ayudar a convertir la glucosa en energía, impedir la acumulación de placa y mejorar el flujo sanguíneo en el cerebro. 

No todos estos efectos son positivos. Schipper ha descubierto que, en roedores, el uso prolongado de estrógenos puede envejecer ciertas partes del cerebro. “Ninguna de estas hormonas hace solo una cosa”, dijo. 

El embarazo y el cerebro 

En el pasado, los neurocientíficos sabían que los estrógenos tenían efectos más allá del sistema reproductor. Pero optaron por no estudiarlos: antes de 2016, por lo general excluían a las hembras de los experimentos, para evitar tener que lidiar con las diferencias de comportamiento y fisiología asociadas a los ciclos hormonales. 

“¿Cómo vas a saber si los estrógenos son neuroprotectores si ni siquiera haces experimentos con hembras?”, dijo Rhonda Voskuhl, neuróloga del Programa Integral de Menopausia de la Universidad de California en Los Ángeles. “Por favor”. 

En 1998, Voskuhl buscaba una molécula que protegiera al cerebro de los efectos de la esclerosis múltiple, en la que el sistema inmunitario ataca a las células nerviosas, despojándolas de su capa protectora. La EM afecta a cerca de un millón de estadounidenses, la mayoría mujeres. 

Ya existían fármacos que reducían la inflamación y ayudaban a prevenir la destrucción de los nervios. Pero solo servían hasta cierto punto. “Hay que añadir algo que se dirija directamente al cerebro”, dijo Voskuhl. 

Su búsqueda empezó con una observación clínica: se sabía que el embarazo protegía a las mujeres contra los síntomas de la EM. Durante el tercer trimestre, las tasas de recaída descienden en un 70 por ciento; el embarazo, al parecer, es al menos tan eficaz como los mejores medicamentos. Pero esta protección es temporal. Después del parto, el riesgo de recaída aumenta bruscamente. 

Voskuhl sabía que el sistema inmunitario se calma durante el embarazo, presumiblemente para proteger el delicado injerto semi-ajeno que es el embrión. Pero sospechaba que había algo más. “Tiene sentido que la madre tenga algo que no solo sea antiinflamatorio, sino también neuroprotector”, dijo. 

Esa sustancia resultó ser el estriol, una forma de estrógeno producida principalmente por la placenta. En 2016, en un ensayo clínico aleatorizado de 164 mujeres, Voskuhl mostró que el tratamiento con estriol administrado durante dos años reducía significativamente las recaídas de la EM. También parecía mejorar la cognición y reducir la atrofia de la materia gris. 

Se sabía que el estriol era seguro: las pacientes menopáusicas de Europa llevan décadas utilizándolo. Y a diferencia del estradiol, no se une fuertemente a los receptores mamarios, lo que significa que no conlleva el mismo riesgo de cáncer de mama a largo plazo. Voskuhl dijo que potencialmente incluso podría utilizarse en los hombres. “Es un regalo para los científicos”, añadió. 

Voskuhl estudia ahora si el hallazgo es válido no solo para las pacientes de EM, sino para todas las mujeres en la menopausia. Ha desarrollado una terapia hormonal patentada, PearlPAK, que contiene estriol y que vende la empresa CleopatraRX, de la que es asesora médica. 

El sitio web afirma que PearlPAK puede resolver . Pero esa es la hipótesis que Voskuhl intenta probar, al monitorear anualmente a las mujeres que toman PearlPAK con pruebas cognitivas. Dijo que la necesidad era demasiado urgente como para que las mujeres esperaran al improbable caso de que los NIH (Institutos Nacionales de la Salud, por su sigla en inglés) o una empresa farmacéutica financiaran un ensayo clínico aleatorizado. “Simplemente estoy tomando el método que utilizamos en la EM y tratando de aplicarlo a la menopausia”, dijo. 

Un legado tenso 

No sería la primera vez que se sugiere la terapia estrogénica como cura cognitiva para las mujeres menopáusicas. “Antes del año 2000, parecía que el estrógeno era la panacea”, dijo Schipper. 

En aquella época, se pensaba que la hormona protegía el cerebro envejecido contra el ictus y el alzhéimer, una idea respaldada por numerosos estudios en animales y unos pocos estudios observacionales en humanos. 

La situación cambió en 2003. El Women’s Health Initiative Memory Study (Estudio de la Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer), un ensayo clínico histórico de seguimiento de los efectos a largo plazo de la terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas, descubrió que las mujeres mayores del estudio que tomaban estrógenos —a diferencia de estrógeno más progesterona— tenían el doble de riesgo de demencia en comparación con las que tomaban un placebo. 

Los médicos dejaron de recetar estrógenos a las mujeres posmenopáusicas, y las mujeres dejaron de tomarlos por miedo. La actitud de muchos científicos fue: “¿Para qué estudiarlo? Ya nadie va a tomar estrógenos, así que no tiene sentido”, dijo Margaret McCarthy, neurocientífica de la Universidad de Maryland. “Fue terrible para la investigación”. 

Más tarde quedó claro que este hallazgo solo era válido para las mujeres que empezaban la terapia estrogénica a los 65 años o más, al menos 10 años después de su último periodo menstrual. En el caso de las mujeres de 50 a 55 años, según un metaanálisis, el efecto de los estrógenos sobre el riesgo de demencia era neutro. Las mujeres más jóvenes no se incluyeron en la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHI, por su sigla en inglés). 

“El momento oportuno lo es todo”, dijo JoAnn Manson, investigadora de la WHI y Neuroendocrinóloga del Hospital Brigham and Women’s, quien dirigió el metaanálisis. “Cada vez hay más evidencia de que existe un período crítico de exposición al estrógeno para obtener beneficios cognitivos”. 

Ahora los investigadores tenían que ir más allá de la idea de que el estrógeno era neuroprotector y plantearse una pregunta más matizada: ¿Exactamente cuándo y cómo protege esta hormona al cerebro? 

Centrarse en los orígenes del alzhéimer 

En ninguna parte es más evidente el papel del estrógeno en la salud cerebral que en la menopausia, cuando su retirada puede contribuir a los síntomas cognitivos que las mujeres de mediana edad conocen y odian: bochornos, sueño interrumpido, niebla cerebral. La pérdida de estrógenos es una de las razones principales, según algunos neurocientíficos, de que el alzhéimer afecte al doble de mujeres que de hombres. 

A medida que disminuyen los niveles de estrógeno, cambia el metabolismo del cerebro. Hasta la menopausia, el cerebro funciona en gran medida con glucosa, que el estrógeno ayuda a convertir en energía. En la menopausia, el cerebro empieza a depender de combustibles alternativos, incluida su propia materia blanca, según ha descubierto Brinton en estudios con animales. 

“Es una respuesta de inanición”, dijo. “No tiene nada que ver con la capacidad reproductiva, sino con un estado de transición del cerebro”. 

Este cambio podría marcar el momento en que comienza la vulnerabilidad al alzhéimer y, en teoría, el momento en que la terapia estrogénica u otra intervención podría ayudar a prevenir el deterioro cognitivo. Pero Brinton no tenía forma de verlo en un cerebro humano. En 2014, pidió ayuda a Mosconi, experta en neuroimagen.